Seit etwas über zehn Jahren gewinnt eine jahrzehntelang ignorierte Migräne-Theorie an Ansehen. Einige wenige Fragen sind noch offen.
Oliver Sacks war einer der ersten. 1992 schrieb er in seinem populärwissenschaftlichen Buch „Migräne“ darüber. Ausgearbeitet wurde sie in den 1980er Jahren, nicht zufällig in einer Zeit, in der die Chaosforschung auf ihren Zenith zuging. Die Rede ist von der „Spreading-Depression-Theorie der Migräne“ – so auf den Punkt gebracht titelte ein Übersichtsartikel aus dem Jahr 1994 [1].
Wobei schon 1945 das gerade erst ein Jahr zuvor entdeckte Phänomen der „Cortical Spreading Depression“ mit Migräne in Zusammenhang gebracht wurde [2]. Doch dies wurde jahrelang konsequent nicht beachtet. Die Gründe dafür sind vielfältig.
Gleich mehrfach wurde dieser Zusammenhang zwischen Spreading Depression und Migräne „neu“, sprich wiederentdeckt, z.B 1958 [3]. Andere versuchten es mit Wiederbelebung. Forschergruppen um den Entdecker der Cortical Spreading Depression, Aristides Leão (1914 – 1993), und seinen Schüler Hiss Martins Ferreira (1920 – 2009) in Brasilien, oder in Tschechien (damals noch Tschechoslowakei) um Jan Bureš (1926 – 2012), so wie eine heute noch sehr aktive Gruppe aus Dänemark, die in den 1980er Jahren die Speerspitze hielt [4] und u.a. besagten Übersichtsartikel schriebt [1], sie alle* brachten nur mühsam die Spreading-Depression-Theorie der Migräne voran.
Zu guter Letzt etablierte sich diese Theorie nämlich erst ab 2001. Eine wirklich hübsche Studie mit funktioneller Bildgebung vermochte mehr als alle Versuche zuvor [5] – was viel über unser Bedürfnis Theorien mit bunten Bildern zu belegen sagt, wenig aber über den Mangel der Daten zuvor.
Was ist eine Cortical Spreading Depression?
Der Neurologe Jens Dreier bezeichnet in der Zeitschrift NeuroForum das Phänomen der kortikalen (also die Großhirnrinde – Kortex – betreffend) Spreading Depression als „das mit weitem Abstand wichtigste pathophysiologische Phänomen des Hirns“, weil Cortical Spreading Depression nicht nur mit Migräne sondern auch mit Schlaganfall und Epilepsie zusammenhängt. Das beantwortet natürlich noch nicht die Frage, zeigt aber, dass es verschiedene Blickwinkel gibt.
Aus Sicht der Migräne ist die Spreading Depression ein sich ausbreitender (spreading) gleichwohl vorübergehender Zustand. Ein Zustand in dem Nervenzellen fast völlig entladen und damit inaktiv (depressed) werden. Die Nervenzellen geraten in diesen Zustand, da sie ihre verfügbare freie – im thermodynamischen Sinn – Energie viel viel schneller verbrauchen als sie ihnen über den normalen Stoffwechsels wieder zugefügt werden kann. Das ist so, wie wenn man mit vollem Portemonnaie Hunger leidet, weil der Kühlschrank leer ist. Aus Sicht des Schlaganfalls ist bei CSD auch das Portemonnaie betroffen. Nervenzellen können dann den Hungertod sterben. Aus Sicht der Epilepsie füllt sich der Kühlschank rasch und immer wieder (Stichwort: bursting) bevor er auch nur 10% entleert wird, der Konsum ist also bedenklich hoch, ohne je Hunger zu leiden. (Was zu präzisieren wäre.)
Übrigens, der Name des Phänomen ist schon im Original eher unglücklich gewählt, doch die Übersetzung in Deutsch ist noch problematischer: die (Cortical) Spreading Depression heißt dort (kortikale) Streudepolarisierung. Bleiben wir bei Cortical Spreading Depression oder kurz CSD oder SD.
Anfang des Jahres wurde in der Zeitschrift Science eine Arbeit veröffentlicht, die zeigt wie CSD Kopfschmerz auslösen kann [6]. Der Mechnismus, der von CSD zum Kopfschmerz bei Migräne führt, galt lange als Missing Link. Einige stellen den jetzt vorgeschlagenen Mechanismus zwar noch in Frage, doch sind die Fortschritte in der Theorie unverkennbar.
Der aktuelle Stand der Forschung wurde vor wenigen Wochen in der Zeitschrift Nature Reviews Neurology unter dem Titel „Cortical spreading depression and migraine“ zusammengefasst [7].
Der letzte Abschnitt dieses Reviews mit der Überschrift „Schlussfolgerungen und offene Fragen“ („Conclusions and unresolved questions„) geht auf unsere Forschungsarbeit ein. Er beginnt wie folgt:
Wenn CSD [Corticale Spreading Depression], wie es im Tiermodell charakterisiert wurde, tatsächlich bei Migräne auftritt, bleiben eine Reihe von Fragen. Zum Beispiel, wie kann ein solch tiefgreifender neurophysiologischer Prozess, wie CSD, solch geringfügigen neurologischen Symptome verursachen, oder in einigen Fällen möglicherweise überhaupt keine Symptome? Es gibt eine Reihe von möglichen Erklärungen. Eine historische Hypothese war, dass CSD nicht zu schwereren Symptome führt, weil sie räumlich auf die oberflächlichen Schichten der Großhirnrinde beschränkt ist und somit in erster Linie neuronale Dendriten anstatt ihre Zellkörper betrifft13 [hier 8]. Eine andere Hypothese ist, dass die Ausbreitung der CSD viel stärker räumlich in der X-Y-Ebene begrenzt ist als traditionell dargestellt. Anstatt konzentrisch sich auszubreiten, wie im Gehirn des Nagetier ohne die Hügel und Täler der Hirnwindungen und Hirnfurchen, könnte CSD beim Menschen bevorzugt entlang einer einzigen Hirnwindung oder innerhalb einer einzigen Hirnfurche propagieren88 [hier 9]. Diese mehr räumlich eingeschränkte CSD könnte symptomatischen weniger zum Ausdruck kommen, als ein sich weit ausbreitendes Phänomen. Das Problem mit dieser Hypothese ist, dass sie nicht im Einklang mit den Mustern der sich weit ausbreiteten Veränderungen des Blutflusses wäre, die in einigen Studien der funktionellen Bildgebung beobachtet wurden78 [hier 10]. Eine spekulative Erklärung, um diesen Widerspruch zu versöhnen, ist, dass eine räumlich begrenzte CSD eine weitere Ausbreitung eines anderes Phänomen triggern könnte, beispielsweise interzelluläre Wellen in Astrozyten, welche eine größere Ausbreitung der Veränderung der Blutströmung verursacht, die nicht notwendigerweise zu neurologischen Symptomen führen würden.
[eigene Übersetzung, Original in der Fußnote]
Zitiert wird hier unsere Arbeit aus der Zeitschrift PLoS ONE von 2009 [9]. Die erwähnte Lösung der einen letzten großen offenen Frage haben wir mittlerweile noch genauer untersucht [11]. Was für einem kommenden Beitrag aufgehoben wird. Die andere große offene Frage, die in Nature Reviews Neurology identifiziert wurde,ist die Beziehung zwischen Migräne und Epilepsie in Bezug auf das Phänomen Cortical Spreading Depression.
Literatur
[1] Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura the spreading depression theory. Brain 117,199-210; 1994.
[2] Leao A.A.P., Morrison R.S., Propagation of spreading cortical depression. J Neurophysiol 8,33-46; 1945.
[3] Milner P.M., Note on a possible correspondence between the scotomas of migraine and spreading depression of Leão, Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 10,705; 1958.
[4] Olesen, J. , Larsen, B. and Lauritzen, M. , Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine, Ann. Neurol. 9, 344; 1981.
[5] Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, Schwartz D, Bakker D, Fischl B, Kwong KK, Cutrer FM, Rosen BR, Tootell RB, Sorensen AG, Moskowitz MA. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex.Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 98:4687-92.
[6] Karatas H, Erdener SE, Gursoy-Ozdemir Y, Lule S, Eren-Koçak E, Sen ZD, Dalkara T. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels. Science. 2013; 339:1092-5.
[7] Charles AC, Baca SM. Cortical spreading depression and migraine.Nat Rev Neurol. 2013; 9:637-44.
[8] Canals S, Makarova I, López-Aguado L, Largo C, Ibarz JM, Herreras O. Longitudinal depolarization gradients along the somatodendritic axis of CA1 pyramidal cells: a novel feature of spreading depression. J Neurophysiol. 2005; 94:943-51. Epub 2005 Mar 30.
[9] Dahlem MA, Hadjikhani N. Migraine aura: retracting particle-like waves in weakly susceptible cortex.PLoS One. 2009;4:e5007
[10] Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Brief report: bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headache. N Engl J Med. 1994 Dec 22;331(25):1689-92.
[11] Dahlem MA, Isele TM. Transient localized wave patterns and their application to migraine..J Math Neurosci. 2013 29:7.
Fußnote
Im Original heißt es:
„If CSD, as it has been characterized in animal models, does indeed occur in migraine, a number of questions remain. For example, how could such a profound neurophysiological event as CSD cause such minor neurological symptoms, or in some cases possibly no symptoms at all? There are a number of possible explanations. One historical hypothesis has been that CSD does not cause more-severe symptoms because it is spatially limited to superficial layers of cortex, and thus primarily affects neuronal dendrites rather than their cell bodies13. Another hypothesis is that the spread of CSD is much more spatially limited in the X–Y plane than has been traditionally portrayed. Rather than spreading concentrically as it does in rodent brains, which lack the hills and valleys of gyri and sulci, CSD in humans may propagate preferentially along a single gyrus or within a single sulcus.88 This more spatially restricted CSD could result in less symptomatic expression than a more widely spread phenomenon. The problem with this hypothesis is that it would not be consistent with the patterns of widespread blood flow changes observed with some functional imaging studies.78 A speculative explanation to reconcile this inconsistency is that a spatially limited CSD event could trigger more-widespread propagation of a different phenomenon such as, for example, propagated intercellular waves in astrocytes, which could result in more-widespread changes in blood flow that would not necessarily produce neurological symptoms.“
*Natürlich waren es noch einige mehr. In Deutschland kann man noch Alfred Lehmenkühler nennen, der 1992 Hiss Martins Ferreira und Jan Bureš nach Münster einlud, um auf dem internationalen Symposium „Migraine, Basic Mechanisms and Treatment“ zu sprechen. Beide kamen anschließend nach Göttingen, in dessen Folge ich mein Forschungsthema für eine Diplomarbeit und bis heute über 20 Jahre spannende Forschung fand. Mein Dank gilt in Göttingen Konrad Kaufmann dafür.