Der extrazelluläre Raum: die letzte Grenze

Im Gehirn sind Zellen nicht nur über Netzwerke verdrahtet, Gehirnzellen sprechen auch über Diffusion im extrazellulären Raum miteinander.

Stellen wir uns zwei benachbarte Gehirnzellen vor. Was sehen wir? Nur zwei Zellen? Und was ist mit dem Raum dazwischen?

Der Raum zwischen den Gehirnzellen ist ein wichtiger Kommunikationskanal. Seine Form ist bisher kaum untersucht. Dass ihm überhaupt eine Rolle zukommt, in der Verarbeitung von Information sowie bei Krankheiten des Gehirns, liegt eben daran, dass dieser Raum eine Form besitzt, eine Gestalt.

Wir können ihn uns wie einen Schaum vorstellen, die eingeschlossenen Luftblasen sind die Zellen. Wie diffundieren Substanzen in diesem Raum, zum Beispiel Botenstoffe und auch Schadstoffe? Transport in diesem Kommunikationskanal zu verstehen, bezeichnen einige laut Terry Sejnowski vom Howard Hughes Medical Institute und dem Salk Institute for Biological Studies als die Final Frontier – die letzte Grenze. Auch mit interessiert die Diffusion im Gehirn seit über 15 Jahren im Zusammenhang mit Migräne.

Der Raum, unendliche Möglichkeiten

In den letzten Jahrzehnt, eigentlich Jahrzehnten, lag der Fokus in den Neurowissenschaften auf den neuronalen Netzwerken. Wie wird Information entlang von Nervenfasern übertragen? Das Paradigma heißt wiring transmission. Es wird von Vielen nicht mal als hinterfragbares Paradigma wahrgenommen. Wiring Transmission, Übermittlung durch Verdrahtung, so könnte man es übersetzen.

Mit den Jahren wurden die neuronalen Schaltkreise (neural circuits) immer komplizierter und ausgefeilter. In Computer-Simulationen umfassten die mathematische Modelle viele verschiedenen Zelltypen, Dutzende Variablen und noch mehr Parameter. Die Modelle wurden immer besser darin, die Daten zu reproduzieren – kein Wunder eigentlich.

Geben Sie mir zehn freie Parameter, und ich simuliere Ihnen einen Elefanten. Noch ein Parameter mehr, und er wackelt mit dem Schwanz. (Mir unbekannter Herkunft)

Dabei vergaß man das einfachste, das nicht sichtbare: den Raum zwischen den Zellen. Der Raum bietet unendliche Möglichkeiten aus der mathematischen Perspektive.

Dass Stoffe durch diesen extrazellulären Raum wandern, wird von Wissenschaftlern zwar schon mindestens so lang untersucht, wie es die Hirnforschung gibt. Aber es waren immer nur wenige und sie hatten kaum gute Daten, weil es keine guten Messtechniken gab. Selbst die Elektronenmikroskopie hat allein noch nicht den Durchbruch geschaffen. Mathematische Rekonstruktionsverfahren waren nötig. Die methodischen Schwierigkeiten will ich hier nicht detailliert ansprechen.

Epilepsie, Migräne, Hirninfarkt, Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung, … Raum für viele Fragen

Das andere Paradigma heißt volume transmission. Übermittlung über den Raum. Dies Art Informationen von Zelle zu Zelle zu senden, wird uns wohl noch viele Jahre beschäftigen und zwar vor allem bei Hirnkrankheiten. Insbesondere bei Epilepsie und Migräne spielt Volume Transmission eine fundamentale Rolle. Ebenso bei Hirninfarkt, Schädel-Hirn-Trauma, Subarachnoidalblutung und vielen anderen Pathologien des Gehirns, bei denen es zu einen Schlaganfall kommt. Dort ist Volume Transmission wahrscheinlich sogar viel entscheidender als die Schaltkreise im Gehirn, da in diese im betroffenen Gewebe Netzwerke oft schon nicht mehr funktionell aktiv sind. Dieses Gewebe ist strukturell hingegen noch überlebensfähig, zumindest in einem den Schlaganfall umgebenen Ring (Penumbra), und kann sich potenziell auch wieder erholen. Volume Transmission ist dort ein wichtiger Kommunikationskanal. Wobei neben dem extrazellulären Raum noch Gliazellen einen schaumartigen Raum bilden, das astrozytäre Syncytium (blau im Video unten). Auch das sei nur am Rande bemerkt. 

Walzer durch’s Nervengeflecht

In einem Video werden alle anatomische Strukturen in einem Volumen von 180 Kubikmikrometer Nervengeflecht in 3D dargestellt.¹ Ein Kubikmikrometer entspicht ungefähr der Größe eines Bakteriums.

In dem folgenden Vortrag führt Terry Sejnowski durch dieses mit einem Walzer nett unterlegte Video und erklärt die Methodik sowie erste Erkenntnisse aus diesem neuen Forschungsansatz.

Die erste zentrale Frage, die durch mathematische Simulationen angegangen wurde, ist, wie Glutamat durch das Nervengeflecht diffundiert. Da Glutamat im extrazellulär Raum nicht abgebaut (metabolisiert) wird, ist es wichtig zu verstehen, wie diese Substanz abtransportiert wird (noch sind die Ergebnisse unveröffentlicht, werden aber demnächst erscheinen).

Gerade auch in Hinblick, dass bei Migräne eine genetisch bedingte Fehlregulation des hauptsächlichen Glutamat-Membrantransporters diskutiert wird,  macht für mich diese erste zentrale Fragestellung so interessant.

Ob Ionen, Neurotransmitter oder auch Schadstoffe (Noxen), sie alle treten erhöht im extrazelluläre Raum auf bei epileptischer Aktivität, Migräne und Schlaganfall. Dann diffundieren diese Substanzen und können noch nicht betroffenes Gewebe beeinflussen. Die Spreading Depression bzw. Depolarisation ist der bedeutendste Prozess im Hirn, der sich so ausbreitet. Die Wirkung der extrazellulären Diffusion kann mit Hilfe mathematischer Modelle verstanden werden. Bei Epilepsie und Migräne können anatomische Besonderheiten in verschiedenen Regionen des Gehirns eventuell die überssteigerte Erregung erklären. Eine Frage, an der ich aktuell forsche.

Spreading depolarization (SD) and epileptic seizure activity (ESA) are the two principal pathologic network events in the cortex characterized by a precisely coordinated temporal and spatial spread of neural activity. Their propagation mechanisms along and across the anatomical borders have remained enigmatic.

Ein Auszug aus unserem Forschungsprogamm am Bernstein Zentrum in Berlin. Wie verändert sich neuronale Aktivität durch anatomische Grenzen?

Bei Schlaganfall kommt es aufgrund eines beeinträchtigten Energiestoffwechsels zu Störungen, bei denen ebenso die anatomische Struktur des Nervengeflechts zu berücksichtigen ist.

Unser Verständnis von neuronalen Schaltkreisen und Netzwerken ist also sehr begrenzt, denn es berücksichtigt bisher diese Art der neuronalen Kommunikation kaum.